Diego de Deza werd in 1444 geboren in Toro, in het koninkrijk Castilië. Hij trad toe tot de dominicanen, studeerde theologie en bouwde een invloedrijke loopbaan op binnen de Spaanse Kerk. Als geestelijke en vertrouweling van het koningshuis was hij onder meer leermeester van prins Juan, de zoon van Ferdinand van Aragón en Isabella van Castilië. Hij bekleedde verscheidene bisschopszetels en werd uiteindelijk aartsbisschop van Sevilla.

Na de dood van Tomás de Torquemada kreeg Deza in 1498 de leiding over de Inquisitie in grote delen van Castilië; een jaar later werd zijn gezag uitgebreid tot de Spaanse koninkrijken. Onder zijn bestuur ging de vervolging van vermeende ketters en van bekeerlingen die ervan verdacht werden heimelijk hun vroegere geloof te beoefenen verder. De harde aanpak van de inquisitor Diego Rodríguez Lucero, die door Deza werd gesteund, leidde tot grote onrust en beschuldigingen van misbruik.

In 1506 moest Deza zijn bevoegdheden overdragen; in 1507 volgde kardinaal Cisneros hem als inquisiteur-generaal op. Deza bleef aartsbisschop van Sevilla tot zijn dood in 1523. Zijn leven toont hoe nauw religieuze rechtspraak, koninklijke macht en persoonlijke belangen tijdens de Spaanse Inquisitie met elkaar verweven waren.