Hadrian VI. wurde 1459 in Utrecht als Adriaan Florensz geboren. Er studierte Theologie an der Universität Löwen und wurde dort ein angesehener Professor und akademischer Leiter. Später übernahm er die Erziehung des jungen Karl V. Der spätere Kaiser schenkte ihm großes Vertrauen und betraute ihn mit wichtigen Aufgaben in Spanien, wo Hadrian Bischof von Tortosa und Generalinquisitor wurde.

Im Januar 1522 wurde er zum Papst gewählt, während er sich noch in Spanien aufhielt. Er übernahm eine Kirche, die sich mit Martin Luthers Lehren, der Kritik an Missständen in Rom und dem wachsenden Einfluss des Osmanischen Reiches auseinandersetzen musste. Hadrian erkannte schwerwiegende Fehler innerhalb der kirchlichen Führung offen an und wollte den päpstlichen Hof reformieren. Sein einfacher Lebensstil und seine Pläne für die römische Kurie stießen jedoch auf erheblichen Widerstand.

Hadrian war der einzige Papst aus dem Gebiet der heutigen Niederlande und blieb bis zur Wahl Johannes Pauls II. im Jahr 1978 der letzte nichtitalienische Papst. Sein Pontifikat dauerte kaum zwanzig Monate: Er starb im September 1523 in Rom. Seine kurze Amtszeit gilt als ernsthafter, aber weitgehend unvollendeter Versuch, die Kirche von innen zu erneuern.