Diego de Deza wurde 1444 in Toro im Königreich Kastilien geboren. Er trat dem Dominikanerorden bei, studierte Theologie und stieg in der spanischen Kirche zu hohen Ämtern auf. Als Vertrauter des Königshofes war er unter anderem Erzieher des Prinzen Juan, des Sohnes von Ferdinand von Aragón und Isabella von Kastilien. Nach mehreren Bischofsämtern wurde er Erzbischof von Sevilla.

Nach dem Tod von Tomás de Torquemada übernahm Deza 1498 die Leitung der Inquisition in großen Teilen Kastiliens. 1499 wurde seine Zuständigkeit auf die spanischen Königreiche ausgeweitet. Unter seiner Führung wurden vermeintliche Ketzer und zum Christentum Konvertierte verfolgt, denen man die heimliche Ausübung ihrer früheren Religion vorwarf. Deza unterstützte den Inquisitor Diego Rodríguez Lucero, dessen harte Methoden Unruhen und schwere Missbrauchsvorwürfe auslösten.

1506 musste Deza seine Befugnisse übertragen; 1507 folgte ihm Kardinal Cisneros als Generalinquisitor. Deza blieb bis zu seinem Tod 1523 Erzbischof von Sevilla. Seine Laufbahn zeigt, wie eng religiöse Gerichtsbarkeit, königliche Macht und persönliche Interessen während der Spanischen Inquisition miteinander verflochten waren.