Pius IV. wurde 1499 als Giovanni Angelo Medici in Mailand geboren. Er studierte Rechtswissenschaften und gelangte über verschiedene Verwaltungsämter in hohe kirchliche Positionen, bis er Kardinal wurde. Trotz seines Namens gehörte er nicht zur berühmten Florentiner Medici-Dynastie. Im Dezember 1559 wurde er als Nachfolger des strengen Paul IV. zum Papst gewählt.

Seine wichtigste Leistung war die Wiederaufnahme und der Abschluss des Konzils von Trient. Seit 1545 hatte die Versammlung mit langen Unterbrechungen versucht, Antworten auf die Reformation und auf Probleme innerhalb der katholischen Kirche zu finden. Unter Pius IV. endeten 1563 die letzten Sitzungen. Anschließend bestätigte der Papst die Beschlüsse zu Glaubenslehre, kirchlicher Disziplin und Reform.

In mancher Hinsicht verfolgte Pius IV. einen weniger harten Kurs als sein Vorgänger, hielt aber an der katholischen Einheit fest. Er stützte sich stark auf seinen Neffen Carlo Borromeo, der später als Reformbischof bekannt wurde. 1564 ließ Pius IV. einen überarbeiteten Index der verbotenen Bücher veröffentlichen, der weniger streng war als die Fassung von 1559. Er starb 1565 in Rom. Sein Pontifikat war ein Wendepunkt, an dem die Beschlüsse von Trient zur Grundlage der katholischen Erneuerung wurden.