Adrien VI naquit à Utrecht en 1459 sous le nom d'Adriaan Florensz. Il étudia la théologie à l'Université de Louvain, où il devint professeur et dirigeant universitaire respecté. Il fut ensuite chargé de l'éducation du jeune Charles Quint. Gagnant la confiance du futur empereur, il reçut d'importantes missions en Espagne, où il devint évêque de Tortosa et exerça les fonctions d'inquisiteur général.
Élu pape en janvier 1522 alors qu'il se trouvait encore en Espagne, Adrien hérita d'une Église confrontée aux idées de Martin Luther, à la dénonciation des abus romains et à la puissance croissante de l'Empire ottoman. Il reconnut publiquement les fautes commises par des responsables ecclésiastiques et entreprit de réformer la cour pontificale. Son mode de vie austère et ses projets pour la Curie romaine rencontrèrent cependant de fortes résistances.
Adrien fut le seul pape né sur le territoire des Pays-Bas actuels et resta le dernier pape non italien jusqu'à l'élection de Jean-Paul II en 1978. Son pontificat ne dura guère plus de vingt mois : il mourut à Rome en septembre 1523. On retient de lui une volonté sincère, mais largement inachevée, de réformer l'Église de l'intérieur.
