Diego de Deza naquit en 1444 à Toro, dans le royaume de Castille. Entré chez les dominicains, il étudia la théologie et gravit les échelons de l'Église espagnole. Proche de la cour, il fut notamment le précepteur du prince Juan, fils de Ferdinand d'Aragon et d'Isabelle de Castille. Il occupa plusieurs sièges épiscopaux avant de devenir archevêque de Séville.

Après la mort de Tomás de Torquemada, Deza fut nommé inquisiteur général pour une grande partie de la Castille en 1498. Son autorité fut étendue aux royaumes espagnols en 1499. Sous sa direction, l'Inquisition poursuivit les personnes soupçonnées d'hérésie et les convertis accusés de pratiquer secrètement leur ancienne religion. Deza soutint l'inquisiteur Diego Rodríguez Lucero, dont les méthodes provoquèrent troubles et accusations d'abus.

En 1506, Deza dut déléguer ses pouvoirs. Le cardinal Cisneros lui succéda à la tête de l'Inquisition en 1507. Deza conserva l'archevêché de Séville jusqu'à sa mort en 1523. Son parcours montre à quel point la justice religieuse, le pouvoir monarchique et les intérêts personnels étaient liés dans l'Espagne de l'Inquisition.